ESTEATOSE HEPÁTICA

Esteatose é uma alteração degenerativa reversível que se refere à deposição de gorduras neutras (mono, di e triglicerídios) no citoplasma de células parenquimatosas, também chamada de degeneração, infiltração, metamorfose gordurosa e ainda esteatose de gorduras neutras. É observado com maior freqüência no fígado, principal órgão envolvido no metabolismo lipídico, mas também pode ocorrer no epitélio tubular renal, miocárdio, músculo esquelético e pâncreas. Os fatores que podem causar esteatose são: desnutrição protéica, diabetes mellitus, anemia, difteria, etilismol, intoxicação por tetracloreto de carbono, entre outros.
O acúmulo de gordura ocorre no interior de vacúolos na célula, sendo que em estágios mais avançados há o deslocamento do núcleo para periferia. Macroscopicamente, o fígado aumenta em volume e peso.
Para análise microscópica dos vacúolos com gordura recorre-se a corantes especiais como: sudan IV ou Oil Red-O, os quais coram os lipídios em vermelho-alaranjado. Na coloração com HE (hematoxilina e eosina) os lipídios são perdidos durante o processamento histológico e os vacúolos são identificados por um espaço em branco no interior da célula (imagem negativa).

 TUMEFAÇÃO TURVA

As degenerações são alterações morfológicas que uma célula apresenta e se restringem a processos reversíveis. Para as microscopias de TUMEFAÇÃO TURVA, DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA E ESTEATOSE HEPÁTICA, o termo degeneração indica as lesões reversíveis decorrentes de alterações bioquímicas que resultam no acúmulo de substâncias no interior das células.
TUMEFAÇÃO TURVA e DEGENERAÇÃO HIDRÓPICA são sinonímias das lesões reversíveis que apresentam a mesma alteração, definindo-se: lesão celular reversível caracterizada pelo acúmulo de água e eletrólitos no interior da célula, tornando-a tumefeita e aumentada de volume.
Na TUMEFAÇÃO TURVA à microscopia ótica as células apresentam-se tumefeitas e são mais turvas.

ISQUEMIAS

Isquemia é definida como sendo o fluxo arterial insuficiente para manter as funções normais teciduais, isto é a diminuição de nutrientes (glicose, oxigênio, proteínas, vitaminas, enzimas, etc) para os tecidos e o retardo na retirada dos metabólitos. A isquemia pode ser total quando o fluxo arterial for insuficiente para manter a vida celular ou tecidual, ou parcial que mantém a viabilidade celular, porém com risco de evoluir para a morte celular, dependendo da nobreza do tecido e do tempo em isquemia. Já a hipóxia é somente a diminuição de oferta de oxigênio aos tecidos, mas, também é lesiva aos tecidos.  

A isquemia de membro aguda é qualquer decréscimo agudo ou piora da perfusão do membro causando potencial ameaça à viabilidade da extremidade. A síndrome do dedo azul (blue toe) é um exemplo de isquemia aguda, caracterizada dor súbita, cianose dos pododáctilos e antepé devido à embolia (ateroembolismo) de fonte arterial e que mantém todos pulsos presentes, com oclusão das artérias digitais. Quadro semelhante também pode acontecer para os membros superiores.

Isquemia aguda difusa do membro é caracterizada por dor súbita e progressiva, entorpecimento, enfraquecimento, paralisia da extremidade, acompanhada de palidez, às vezes cianose, esfriamento, e ausência de pulsos. Isquemia aguda é tipicamente causada por embolia para artéria distante da fonte embolígena, ou oclusão de artéria nativa por trombose devida a doença pré-existente ou pós-revascularização.

A isquemia crônica de membro é aquela que apresenta dor ao exercício e alívio em repouso, devida à doença arterial, exemplo claudicação intermitente. 

Isquemia crônica crítica de membro deve ser usada para todos doentes portadores de isquemia crônica com dor em repouso de forte intensidade e persistente (por mais de quatro semanas), úlceras ou gangrena, requerendo analgésicos especiais como opiáceos e atribuída objetivamente à doença arterial. A não cicatrização das úlceras deve ser decorrente da isquemia (excluir neuropatia, infecção e outros fatores). A gangrena deve ser conseqüente da isquemia do antepé (excluir os casos de ateroembolismo). 

Dor é definida como uma experiência desagradável sensorial e ou emocional, associada a lesões teciduais reais ou potenciais.

Dor em repouso é definida como: a dor em repouso ou isquemia podálica difusa e principalmente localizada no antepé ou pododáctilos, pode se manifestar mais proximal também, mas não poupa as partes distais, devida a isquemia crônica, e não é aliviada com analgésicos comuns. Piora com elevação do membro, é diminuída com o membro pendente e é piorada à noite. A dor é causada pelo fluxo arterial insuficiente para manter a demanda metabólica dos tecidos em repouso.

Cianose fixa é definida como sendo a coloração cianótica das extremidades que não se altera com a mudança de posição ou elevação, devida a isquemia, normalmente não reversível, caracterizando a pré-gangrena.

Gangrena é necrose (morte celular, de tecido ou de órgão) devido à obstrução, ou diminuição do fluxo sangüíneo; pode ser localizada numa pequena área ou comprometer o membro inteiro ou órgão, e pode ser seca (mumificação) ou úmida. Caracterizada por cianose fixa, anestesia dos tecidos envolvidos, progredindo para a necrose (morte tecidual) como resultado da redução do fluxo arterial e sendo insuficiente para o mínimo metabolismo requerido para manter a vida celular.

Úlcera isquêmica é devida à insuficiência de fluxo arterial, ou mínimo trauma de um tecido isquêmico, e que a cicatrização é possível com aumento do fluxo arterial na maioria das vezes requerendo fluxo pulsátil. Essa úlcera normalmente é muito dolorida e está presente mais tipicamente nas extremidades

MORTE CELULAR: NECROSE VERSUS APOPTOSE

A morte celular, definida como perda irreversível da estrutura e funções vitais da célula, ocorre por dois processos morfologicamente distintos: necrose e apoptose. Sabe-se atualmente que os dois fenômenos contribuem para a morte celular nas doenças hepatobiliares e que a opção da célula por uma dessas formas de morte é influenciada pelo seu estado energético (reserva de ATP). Como processo ativo, a apoptose requer reservas de ATP (pelo menos nas fases iniciais), ao passo que a necrose se instala quando há depleção total do ATP.

A necrose se caracteriza pela perda da integridade da membrana plasmática quanto a sua permeabilidade. Diferentes insultos patológicos como isquemia, hipoxia, hipertermia, irradiação e metabólitos tóxicos podem levar à perda abrupta da integridade da membrana plasmática (citólise) e à alteração de seus gradientes eletroquímicos. Ademais, a liberação dos constituintes intracelulares para o meio extracelular estimulam a resposta inflamatória e ampliam a lesão tecidual. O fenômeno de morte celular por necrose é facilmentem reconhecido nos espécimes de biopsia hepática porque os restos celulares permanecem por longo período antes de serem removidos pelas células inflamatórias. A apoptose é processo ativo cuja marca registrada é a autodigestão controlada dos constituintes celulares, devida à ativação de proteases endógenas e pode ser comparada metaforicamente a um "suicídio celular". A ativação dessas proteases compromete a integridade do citoesqueleto, provocando verdadeiro colapso da estrutura celular. Em resposta à contração do volume citoplasmático, a membrana celular forma bolhas e se altera o posicionamento de seus lipídios constituintes.

Em células indenes a distribuição de fosfatidilserina se faz primariamente no folheto interno da membrana plasmática. Durante o processo de apoptose esse lipídio se expõe no folheto externo da membrana. O novo posicionamento da fosfatidilserina serve como sinalizador para que células fagocíticas das proximidades englobem os fragmentos celulares e completem o processo de degradação. Durante a apoptose ocorrem alterações características no núcleo celular graças à ativação de endonucleases que degradam o DNA. Como resultado, o núcleo torna-se picnótico e a cromatina se condensa nas porções adjacentes à membrana nuclear. Finalmente, o núcleo entra em colapso e se fragmenta. 

Simultaneamente, as bolhas que se formam no citoplasma separam a célula em fragmentos circundados por membrana, contendo partes do núcleo e organelas intactas (corpos apoptóticos). Os restos celulares são fagocitados pelos macrófagos teciduais ou células adjacentes. Um dos aspectos que distingue a apoptose da necrose é, nesta, a preservação da integridade da membrana plasmática que evita a liberação dos constituintes celulares para o meio extracelular e, conseqüentemente, a quimiotaxia e a ativação de células fagocíticas. O fenômeno da apoptose é mais difícil de ser detectado nos espécimes de biopsia hepática, pois suas alterações morfológicas se processam rapidamente, entre 2 a 4 horas e os corpos apoptóticos são rapidamente removidos pelos macrófagos teciduais. 

Essas peculiaridades justificam a ausência característica de resposta inflamatória no tecido adjacente com preservação do microambiente celular. Em condições patológicas, o grande número de células que sofre apoptose pode suplantar a capacidade fagocitária do fígado. Nessas circunstâncias, os corpos apoptóticos não-fagocitados sofrem processo secundário de necrose, com resposta inflamatória. Portanto, nessas circunstâncias, a elevação dos níveis séricos de aminotransferases pode ser observada, refletindo tanto aumento da apoptose, como necrose hepatocelular.

PATOLOGIAS DA IMUNIDADE

O termo hipersensibilidade é aplicado quando uma resposta adaptativa ocorre de forma exagerada ou inapropriada, causando reações inflamatórias e dano tecidual. A hipersensibilidade é uma característica do indivíduo e não se manifesta no primeiro contato com o antígeno indutor da reação de hipersensibilidade, mas geralmente aparece em contatos subseqüentes.

De acordo com a definição de Coombs e Gell, as reações de hipersensibilidade podem ser divididas didaticamente em quatro tipos (I, II, III e IV). É preciso dizer que, in vivo, estas reações não ocorrem isoladamente. Os três primeiros tipos são mediados por anticorpos, enquanto que o quarto tipo é mediado primariamente por células T e macrófagos.

A Hipersensibilidade tipo I, também chamada Anafilática ou Hipersensibilidade Imediata. É uma reação imune desenvolvida rapidamente, ocorrendo em um tempo de 5 a 30 minutos depois da combinação do antígeno com o anticorpo ligado a mastócitos em indivíduos previamente sensibilizados por esse antígeno exógeno. O principal anticorpo envolvido é a IgE. Há transferência de anticorpos e expressão de eczema. Histologicamente há acúmulo de células leucocitárias (neutrófilos, basófilos e eosinófilos).

Exemplos de Hipersensibilidade tipo I: asma brônquica, rinite alérgica, alergias de pele, urticária, febre do feno, gastroenterite alérgica.

A Hipersensibilidade tipo II (citotóxico anticorpo dependente). É mediada por anticorpos IgG e IgM diretamente contra antígenos presentes na superfície de células ou outros componentes teciduais. Os determinantes antigênicos podem estar no interior da membrana celular ou estar absorvido à sua superfície, como metabólitos de drogas. Em qualquer caso, a reação resulta da ligação do anticorpo a um antígeno de superfície celular normal ou alterada.

A resposta é mais lenta, se instalando entre 2 e 24 horas depois do contato, sem que haja exposição adicional ao antígeno e pode durar por vários dias.

Exemplos de Hipersensibilidade tipo II: Eritroblastose fetal, Síndrome de Goodpasture, Miastenia grave.

A Hipersensibilidade tipo III é induzida por complexos antígeno-anticorpo que produzem lesão tecidual como resultado de sua capacidade de ativar o sistema complemento. A reação tóxica é iniciada quando o antígeno se liga ao anticorpo, tanto na circulação, quanto em locais extravasculares onde o antígeno possa estar precipitado. Os complexos formados na circulação produzem lesão tecidual principalmente quando ocorrem nas paredes dos vasos ou em estruturas filtrantes, como nos glomérulos renais.

Exemplos de Hipersensibilidade tipo III: Lúpus eritemastoso sistêmico, glomerulonefrite.

A Hipersensibilidade tipo IV (mediada por células) é um tipo de resposta imune exagerada de origem leucocitária, principalmente de monócitos e linfócitos T. Nesta reação há uma superestimulação da quimiotaxia dessas células, fazendo com que haja uma superpopulação de leucócitos em determinada região. Essa estimulação, feita pelas APCs (células apresentadoras de antígenos), torna-se sem controle e o que há é uma contínua atração celular pela expressão de moléculas de adesão e fatores quimiostáticos (como fatores de crescimento). 

Os monócitos ativados sofrem alterações: aumentam de tamanho, aumentam seu metabolismo, aumentam sua capacidade de fagocitar e matar microorganismos, facilitam a apresentação de antígenos, estimulam a proliferação de fibroblastos etc. Portanto, os monócitos ativados (macrófagos) servem para eliminar o antígeno agressor e, se sua ativação persistir,, provocam fibrose e necrose tecidual.

Exemplos de Hipersensibilidade tipo IV: Doenças granulomatosas, Tireoidite de Hashimoto.